江湖论剑：细胞治疗到底是不是1型糖尿病治疗的未来方向？
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当你回首往事时
就会发现一切的累积
都有其意义
在I型糖尿病中，机体免疫系统对胰岛β细胞进行了无情的破坏，因为它错误地将它们认为是外来入侵者。从此，这些胰岛β细胞完全失去了产生胰岛素的功能，造成体内胰岛素绝对缺乏，引起了血糖水平持续升高，于是糖尿病出现了。
在 I 型糖尿病中，机体免疫系统对胰岛β细胞——位于胰腺的朗格汉斯区域能够产生胰岛素的细胞——进行了无情的破坏，因为它错误地将它们认为是外来入侵者。从此，这些胰岛β细胞完全失去了产生胰岛素的功能，造成体内胰岛素绝对缺乏，就会引起血糖水平持续升高，于是糖尿病出现了。
免疫介导的胰岛β细胞损伤是1型糖尿病的核心致病环节，基于改善胰岛功能的细胞治疗成为国际研究新热点。2003年，巴西圣保罗大学最早开展非清髓自体造血干细胞移植治疗糖尿病的临床研究，随后波兰、哈佛大学等多国机构在此领域迈出实质性步伐。目前，国际上开展干细胞向人胰岛细胞分化的研究，主要有美国Melton（Cell， 2014）及加拿大Kiffer团队（NatureBiotechnology，2014）。我国自“十五”规划以来，持续投入大量经费进行细胞治疗1型糖尿病方面的研究。但目前细胞治疗仍面临欠规范化、疗效不稳定等问题，制约了其临床推广。
截止今天，以“stemcells”和 “diabetes”联合作为关键词搜索，我们发现在ClinicalTrials.gov上注册的干细胞相关临床试验共181项，包括东亚45项，其中中国的临床研究33项。
我们目前临床解决糖尿病的主要手段只有：饮食控制、二甲双胍和胰岛素。众所周知，糖尿病带来的3个主要难题：1）血管损伤；2）胰岛损伤；3）血糖波动，其中胰岛素只能勉强解决血糖波动。而只有干细胞最有可能一次性解决糖尿病的所有3个难题。
所以，细胞治疗无疑是1型糖尿病防治的最终出路：干细胞及胰岛移植直击免疫干预和胰岛功能恢复两大核心靶点，力求重塑体内生理性胰岛素分泌，重燃1型糖尿病治疗新希望。而对1型糖尿病自身免疫状态的监测，则应该贯穿其早期预防、精确诊断和疗效评价全过程，指导我们如何在细胞治疗的同时合理搭配胰岛素等常规方案。
针对不同发病阶段、不同严重程度的1型糖尿病患者，我们应该实时监控胰岛自身抗原特异性T淋巴细胞、B细胞亚群、NK细胞、DC细胞亚群、细胞共刺激分子、补体抑制受体、胰岛自身抗体、同种异体抗体、细胞因子、趋化因子及免疫抑制因子等免疫指标及空腹C肽、峰值C肽、C肽曲线下面积等胰岛β细胞功能指标，实现1型糖尿病早期预警、早期诊断、分型、病情评估及预后等各个阶段的全面监测。
我们应该对1型糖尿病患者采取个体化、规范化的治疗：对于发病早、中期，具有残存β细胞功能的患者，应该以调节免疫紊乱、改善胰岛β细胞功能为主，采用免疫细胞输注或间充质干细胞联合造血干细胞输注治疗。Treg细胞和间充质干细胞可有效抑制免疫紊乱，抑制炎性环境；间充质干细胞能分泌多种营养因子改善胰岛和体内微环境；而造血干细胞可以促进胰岛的局部微循环系统重建。（关于Treg细胞，可以参考：免疫细胞家族成员：调节T细胞(Treg)）
就在不久前，糖尿病权威领袖Bart Roep博士研究证实，一些1型糖尿病（T1D）患者可以通过自体造血干细胞移植成功治愈。关于新疗法的临床试验结果发表在《Frontiers in Immunology》杂志上。结果显示，使用患者的干细胞进行自体造血干细胞移植（AHSCT）增加了C肽水平。21例1型糖尿病患者接受了这种移植手术。然后每六个月对他们进行监测和评估。大多数患者在移植后平均3.5年可以不用注射胰岛素。
对于晚期、胰岛功能衰竭的患者，应该将通过胰岛移植重塑胰岛功能，并诱导免疫耐受提高长期有效性，重建患者体内生理性胰岛素分泌。自2000年Edmonton方案公布后，胰岛移植获得突破性进展并应用于临床。目前国内外研究主要集中在免疫耐受诱导、异种移植、微囊化胰岛移植等方向，核心问题是如何延长移植物的体内长期存活。其中抗体联合胸腺修饰诱导免疫耐受、微囊化技术等方面都是目前国内外的研究方向。
《重磅！人类胰岛移植完成III期临床 根治1型糖尿病已见曙光！》
回顾往期，路漫漫其修远兮，吾将上下而求索。我们将持续关注细胞治疗糖尿病，直到糖尿病被治愈的那一天。
参考文献
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Diabetes mellitus: The linkage between oxidative stress, inflammation, hypercoagulability and vascular complications [J]. Journal of diabetes and its complications, 2016, 30(4): 738-45.
Concise Review: Cell-Based Therapies and Other Non-Traditional Approaches for Type 1 Diabetes [J]. Stem cells, 2016, 34(4): 809-19.
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Type 1 diabetes immunotherapy using polyclonal regulatory T cells [J]. Science translational medicine, 2015, 7(315): 315ra189.
Mesenchymal stem cell-based therapy for type 1 diabetes [J]. Discovery medicine, 2014, 17(93): 139-43.
Phase 3 Trial of Transplantation of Human Islets in Type 1 Diabetes Complicated by Severe Hypoglycemia [J]. Diabetes care, 2016, 39(7): 1230-40.
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作者：泡泡先生
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